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Sep 29, 2023

치료용 재조합 항체의 독성 테스트를 위한 인간화 미니피그 모델

자연의생명공학과

Nature Biomedical Engineering 6권, 1248~1256페이지(2022)이 기사 인용

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대부분의 인간 재조합 단백질의 안전성은 특정 인간 단백질에 내성이 있는 형질전환 쥐에서 평가할 수 있습니다. 그러나 유전적 다양성이 부족하고 면역 메커니즘의 근본적인 차이로 인해 인간 질병의 소형 동물 모델은 종종 면역원성 테스트 및 인간 환자의 부작용 예측에 적합하지 않습니다. 대부분의 인간 치료 항체는 야생형 동물에서 이종 발생 반응을 유발하여 약물의 신속한 제거로 인해 인간 항체의 생체 내 독성 테스트가 어려워집니다. 여기에서 우리는 면역글로불린 중쇄 γ1과 γ4 및 면역글로불린 경쇄 κ에 대한 인간 유전자의 미니 레퍼토리를 운반하는 괴팅겐 미니피그의 생성을 보고합니다. 인간 환자의 관찰에 따르면, 유전자 변형 미니피그는 임상적으로 비면역원성 IgG1κ-isotype 단클론 항체인 다라투무맙과 베바시주맙에 내성이 있었고, 체크포인트 억제제인 ​​아테졸리주맙과 조작된 인터루킨 세르구투주맙 아무나류킨에 대한 항체를 유도했습니다. 인간화 미니피그는 치료용 항체의 안전성과 효능 테스트를 용이하게 할 수 있습니다.

단일클론항체(mAbs)의 효능과 안전성은 화합물의 투여가 인간에게 항약물 항체(ADA)의 발생으로 나타나는 면역 반응을 유발하는 경우 손상될 수 있습니다. 여러 가지 요인이 ADA를 유발할 수 있으며 환자, 질병, 제품 또는 치료와 관련된 것으로 분류됩니다. 이는 임상적으로 승인된 여러 치료 단백질에 대해 잘 문서화되어 있는 경증에서 생명을 위협하는 증상을 유발할 수 있습니다1. 이러한 이상반응은 화합물마다 다르며 예측하기 어렵습니다. ADA의 약동학, 중화 능력, 내인성 분자 또는 기타 생물학적 화합물과의 교차 반응성을 이해하는 데는 여전히 큰 격차가 있습니다.

이러한 단점을 해결하기 위해 여러 가지 다양한 전임상 in silico 및 in vitro 모델이 개발되었습니다2,3,4,5,6,7. 생체 내 모델의 면역원성 평가에는 손상되지 않은 면역 체계 내에서 동물 실험이 포함됩니다. 그러나 어떤 인간 단백질이라도 종의 차이로 인해 시험 동물에서 면역 반응을 일으킬 가능성이 있습니다. 이는 동물종(그러나 예측 가치에 의문이 제기될 수 있음) 또는 인간 단백질을 발현하여 이를 '자기'로 인식하는 형질전환 동물에 특정한 대리 항체를 사용하여 피할 수 있습니다. 따라서 발생하는 모든 면역 반응은 재조합 단백질의 변경된 상태로 인해 발생합니다. 개별 치료 단백질에 대해 별도의 형질전환 동물 계열이 생성되는 것을 피하기 위해 우리를 포함한 몇몇 연구 그룹에서는 인간 면역글로불린 유전자 세트를 발현하는 형질전환 마우스를 생성했습니다8,9,10. Ab 발견을 위한 대부분의 항체(Ab) 인간화 마우스 모델과 달리, 우리의 형질전환 동물은 여전히 ​​내인성 면역글로불린 유전자(Ig)를 발현하므로 완전히 면역 능력이 있습니다. 인간 Ig 이식유전자의 기능은 단지 내성을 유도하는 것이며 반드시 면역 반응에 관여할 필요는 없습니다. 따라서 우리가 확립한 마우스 계열은 분비된 형태의 인간 Ig-γ1 중쇄와 Ig-κ 및 Ig-λ 경쇄로만 구성된 인간 IgG1 미니 레퍼토리를 가지고 있습니다. 포함된 유전자는 인간뿐만 아니라 치료용 항체 생산에도 가장 일반적으로 사용되는 유전자입니다11. 이러한 유전자 변형 마우스를 사용하면 인간 치료 항체의 전체 범주에 대한 면역원성 연구와 Ab 제제의 잠재적인 면역원성 변형을 평가할 수 있습니다10. 그러나 명백한 해부학적 및 수명 이유로 인해 마우스에서 얻은 데이터는 적용 경로, 약동학 및 장기 독성학적 평가 측면에서 항상 인간에게 직접 번역될 수 있는 것은 아닙니다. 인체용 의약품 등록을 위한 기술 요구 사항에 대한 국제 조화 협의회(ICH)에서는 설치류 1종과 비설치류 1종에 대한 전임상 안전성 테스트를 요구합니다. 치료용 항체의 경우 비인간 영장류(NHP)가 유일한 선택인 경우가 많습니다. 인간 재조합 Ab의 가능한 면역원성 및 면역독성 특성을 평가하기 위한 보편적인 비설치류, 비-NHP 모델의 가용성은 귀중한 도구가 될 것입니다. 이는 빠르게 성장하는 시장에 대한 전임상 안전성을 향상시킬 것입니다.