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Oct 26, 2023

사스

자연미생물학 7권,

자연 미생물학 7권, 1161~1179페이지(2022)이 기사 인용

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SARS-CoV-2의 스파이크 단백질을 기반으로 한 백신은 COVID-19에 대한 공중 보건 대응의 초석입니다. 초돌연변이가 증가하고 점점 전염성이 높아지는 우려되는 변종(VOC)의 출현이 이 전략을 위협합니다. 설명할 다섯 번째 VOC인 Omicron(B.1.1.529)은 스파이크에 여러 아미노산 돌연변이가 있으며 그 중 절반은 수용체 결합 도메인 내에 있습니다. 여기서 우리는 ChAdOx1, BNT162b2 및 mRNA-1273으로 백신 접종을 받은 개인의 혈청을 사용하여 시험관 내에서 Omicron BA.1 및 BA.2 변종에 의한 중화의 실질적인 회피를 보여줍니다. 이러한 데이터는 추가 백신 접종으로 부분적으로 회복된 실제 백신 효과의 상당한 감소로 반영되었습니다. Omicron 변종 BA.1 및 BA.2는 시험관 내에서 세포 융합을 유도하지 않았으며 TMPRSS2 독립적인 엔도솜 진입 경로를 선호했으며, 이러한 표현형은 스파이크 단백질의 별개 영역에 매핑됩니다. 손상된 세포 융합은 수용체 결합 도메인에 의해 결정되는 반면, 엔도솜 항목은 S2 도메인에 매핑됩니다. 항원성 및 복제 생물학의 이러한 현저한 변화는 Omicron 변종의 급속한 전 세계 확산 및 변경된 병원성의 기초가 될 수 있습니다.

SARS-CoV-2 예방접종은 주로 스파이크 당단백질에 대한 면역을 유도하는 백신을 기반으로 합니다. 이러한 백신은 SARS-CoV-21에 대한 전 세계 공중 보건 대응의 초석이 되었습니다. 그러나 이제 향상된 전염성과 숙주 면역 회피를 나타내는 VOC(우려 변종)의 출현으로 인해 그 효과가 위협받고 있습니다2. 새로 등장한 5가지 VOC 중 베타(B.1.351) 및 감마(P.1) 변종은 주로 면역 회피와 관련되어 국제적으로 확산되었으나 결코 세계적으로 지배적이지는 않았습니다. 대조적으로, 알파(B.1.1.7) 및 델타(B.1.617.2) VOC는 전 세계적으로 확산되었으며 주목할만한 감염 물결과 재생산 수(R0)의 증가를 담당했습니다. 알파 및 델타 변이체는 푸린에 의한 절단을 강화하는 스파이크의 다염기 절단 부위(알파의 H681 및 델타의 R681) 내에 돌연변이를 품고 있습니다. 이러한 변화는 향상된 세포 진입과 관련되어 있으며 전염성 증가에 기여할 수 있습니다. 알파 변종은 빠르게 확산되는 동안 전파력 증대와 면역 회피를 결합한 델타 변종으로 대체되었습니다2,3,4,5.

Omicron(계통 B.1.1.529)은 세계보건기구(WHO)에서 VOC로 명명한 다섯 번째 변종으로, 2021년 11월 중순 남아프리카 보츠와나6와 홍콩7에서 격리된 여행자에게서 처음 발견되었습니다. 이후 세 가지 하위 계보(BA.1, BA.2 및 BA.3)로 나뉘었으며 그 중 BA.1과 BA.2가 현재 전 세계를 지배하고 있습니다.

새로운 데이터에 따르면 Omicron 변종은 특히 항체 역가가 약해질 때 1회 또는 2회 용량의 백신을 접종한 사람들로부터 얻은 혈청에 의한 중화를 회피하는 것으로 나타났습니다. 시사적 연구에 따르면 스파이크 기반 백신을 3회 투여하면 이 변종 감염을 부분적으로만 예방할 수 있는 것으로 나타났습니다. Omicron의 면역 회피는 백신 접종률이 높거나 자연 면역(영국의 경우 R0 3-5)8,9,10,11,12,13,14,15,16, 17,18.

이 연구에서 우리는 체외 분석 및 실제 인구 데이터를 사용하여 면역 회피 및 바이러스 전파 증가의 기초가 될 수 있는 Omicron 변종의 항원성 및 생물학적 특성을 조사합니다.

Omicron은 스파이크 당단백질의 수용체 결합 도메인(RBD)(클래스 1, 2, 3 RBD 지향 항체의 표적이 되는 영역) 및 N-말단 도메인(NTD) 슈퍼사이트 내에서 여러 변화가 일어나는 것을 특징으로 합니다(그림 1a). . 스파이크 단백질 내에서 BA.1과 BA.2 하위 계통은 21개의 아미노산 돌연변이를 공유하며 BA1에는 12개의 뚜렷한 돌연변이가 있고 BA.2에는 6개의 돌연변이가 있습니다. BA.2에는 BA.1에 있는 69,70개의 삭제가 없습니다. G339D, N440K, S477N, T478K, Q498R 및 N501Y 돌연변이(BA.1 및 BA.2에 존재)는 인간 ACE2 수용체에 대한 스파이크의 결합을 향상시키는 반면, Q498R 및 N501Y와 같은 조합은 ACE2 결합을 추가로 향상시킬 수 있습니다19. 돌연변이 부위에서의 심층 돌연변이 스캐닝(DMS) 추정은 단클론 및 다클론 항체 결합이 실질적으로 감소하고 인간 ACE2에 대한 결합이 변경되었음을 예측합니다(그림 1b)20. Omicron의 14개 돌연변이(K417N, G446S(BA.1), E484A, Q493R, G496S(BA.1), Q498R 및 그보다 덜한 G339D, S371L/F(BA.1/BA.2), S373P, N440K , S477N, T478K, N501Y 및 Y505H) 계산된 탈출 분획(돌연변이가 DMS에 의한 다클론 항체 결합을 감소시키는 정도를 정량적으로 측정)을 기준으로 항체 결합에 영향을 줄 수 있습니다. 7개의 Omicron RBD 돌연변이(K417N, G446S(BA.1), E484A, Q493R, G496S(BA.1), Q498R 및 N501Y)는 이전에 항체 결합 감소와 관련이 있는 것으로 나타났으며, 중요한 것은 세 가지 주요 클래스에 해당하는 에피토프에 속합니다. RBD 특이적 중화항체(nAbs). 스파이크에 존재하는 돌연변이에는 현재 임상에서 사용되는 여러 단클론 항체가 표적으로 삼는 주요 구조적 에피토프도 포함됩니다. 이들 중 bamlanivimab, cilgavimab, casirivimab, etesevimab, imdevimab, regdanvimab 및 tixagevimab은 수용체 결합 모티프에 결합하며 Omicron의 중화는 무시할 수 있거나 없는 것으로 나타났습니다. 대조적으로, 소트로비맙은 수용체 결합 모티프 외부에 있는 SARS-CoV-1 및 SARS-CoV-2에 공통적으로 보존된 에피토프를 표적으로 하며 BA의 중화 효능이 약간만 감소합니다(3x).121,22,23 . 푸린 절단 부위의 N679K 및 P681H 돌연변이는 개별적으로 푸린 절단을 증가시킬 것으로 예측되지만, 이러한 변화와 절단 부위 근처의 인접한 변화(H655Y, 감마 VOC에도 존재)의 조합은 알려져 있지 않습니다.